נולד וגדל במונסי, שם החל את דרכו המוזיקלית. כילד שימש כסולן במקהלת פרחי מיאמי. בגיל 13, במופע לרגל 25 שנים להקמת המקהלה, הופיע לצד הזמר הידוע יעקב שוואקי, והם ביצעו יחד את הלהיט "רחם". בגיל 14 עזב שפירא את המקהלה, והחל ללמוד בישיבה תיכונית מעורבת. אחרי התיכון הגיע לשנת ישיבה בישראל, ולמד בישיבה הציונית־דתית נתיב אריה בעיר העתיקה בירושלים ובישיבת "נר ישראל". בסוף השנה השנייה חזר לארצות הברית והתחתן עם רחל, חברתו מהתיכון. שנה לאחר נישואיו עבר להתגורר מספר שנים בישראל, שם החל בקריירה מוזיקלית, שתפסה תאוצה עם חזרתו לארצות הברית לאחר כ-3 שנים.

ב-13 באפריל 2016 הוציא את הסינגל-קליפ "כל הדרך", שצבר 4.3 מיליון צפיות באתר יוטיוב.ב-14 במרץ 2016 השיק את אלבום הבכורה שלו - כל הדרך בסגנון ניו אייג', בהפקתם של שרולי מאייער ואברהם זאמיסט.ב-18 באוגוסט 2016 הוציא את הסינגל-קליפ "שכר מצווה", שצבר 5.3 מיליון צפיות באתר יוטיוב.ב-18 באוגוסט 2017 הוציא את הלהיט "מחר", שצבר 7.2 מיליון צפיות באתר יוטיוב.ב-26 בספטמבר 2017 השיק את אלבומו השני - מחר בסגנון פופ, בהפקתו של איצי וולדנר.ב-11 ביוני 2019 הוציא את הלהיט "הכל משמים", שצבר 12 מיליון צפיות באתר יוטיוב.ב-12 ביוני 2019 השיק את אלבומו השלישי הכל משמים בהפקתם של הצמד אלי קליין ואיצי ברי. התמלילנית מרים ישראלי השתתפה באלבום ככותבת.ב-29 בספטמבר 2020 הוציא את הסינגל-קליפ "אין עוד מלבדו", שצבר 4.4 מיליון צפיות באתר יוטיוב. השיר זכה במקום השישי (מתוך 30) בקטגוריית "שיר השנה" במצעד המוזיקה השנתי של "קול חי מיוזיק".ביוני 2021 השיקו הוא ומקהלת "פרייליך" את אלבום החתונה SING IT (בעברית: תשיר את זה) הכולל 57 קלאסיקות יהודיות.ב-24 באוקטובר 2021 הוציא את הסינגל-קליפ "אבא", שצבר 3 מיליון צפיות באתר יוטיוב.במאי 2022 הוציא שפירא את אלבומו הרביעי - אחת, וכן קליפים לשיר הנושא ולסינגל "אשירה", שצבר 1.8 מיליון צפיות באתר יוטיוב. במצעד המוזיקה השנתי של האתר "כיכר השבת" לסיכום שנת תשפ"ב במוזיקה היהודית, זכה האלבום במקום השני בקטגוריית "אלבום השנה".באוקטובר 2022 הוציא דואט עם הזמר בני פרידמן לשיר "לחי העולמים" שהלחין המוזיקאי מאט דאב למילים מתפילת חג "שמחת תורה". בספטמבר 2023, בטור לסיכום שנת תשפ"ג במוזיקה החרדית, כינה מבקר המוזיקה נתנאל לייפר את השיר "המנצח הגדול של השנה" וכתב ”הלחן הקליט והפשוט של מאט דאב היה פשוט בינגו. השיר בליווי הקליפ האנרגטי והכיפי, הפך להצלחת ענק עם אין ספור השמעות, גרסאות רמיקס וריקודים בכל מקום. שאפו ענק.”במרץ 2023 הוציא את הסינגל "אני יהודי", העוסק בגאווה יהודית. חודשיים לאחר מכן השיר יצא כסינגל-קליפ, שצבר 1.2 מיליון צפיות באתר יוטיוב.בספטמבר 2023 הוציא דואט עם הזמר שמואל פרדניק לשיר "יש בי אמונה" שכתב פרדניק והלחין שפירא.באוקטובר 2023 זכה שפירא בתואר "זמר השנה" במצעד המוזיקה השנתי של רדיו קול ברמה. הדואט שלו עם בני פרידמן לשיר "לחי העולמים" זכה במצעד זה ובמצעד של רדיו קול פליי בתואר "שיר השנה", במצעד של קול חי מיוזיק במקום השני, ובמצעד של כיכר השבת ושל אתר המחדש במקום השלישי.שפירא השתתף מספר פעמים בקונצרט "האסק" שמתקיים מדי שנה בארצות הברית ונחשב להופעה היוקרתית ביותר של המוזיקה החסידית בעולם.משנת 2018 מיוצג במשרד "מעוז עבדי הפקות".

שפירא זכה לאורך השנים לביקורות חיוביות מהעוסקים בתחום המוזיקה במגזר החרדי: מבקר המוזיקה של האתר "כיכר השבת" נתנאל לייפר כתב על אלבומו השלישי של שפירא - "הכל משמים" ”אלבומו החדש של מרדכי שפירא הוא אלבום כיפי במיוחד, עמוס באנרגיות ובמוזיקה איכותית. שפירא מצדיק באלבום לגמרי את ההצלחה לה הוא זוכה וניכר שהוא עובד קשה כדי לספק מוזיקה שתעמוד ברף הנדרש. שפירא הוא זמר טוב שמבין את השוק ומה צריך להביא אליו כדי למכור את הסחורה. שאפו.”ב-9 בספטמבר 2021 (סוף שנת תשפ"א) פרסם השדרן מנחם טוקר טור שכותרתו "סיבת הסיבות לשנה מוזיקלית גרועה" (סיבת הסיבות - סינגל מצליח של הזמר-יוצר ישי ריבו שיצא באותה שנה). מרדכי שפירא היה בין הזמרים היחידים שטוקר שיבח אותו על פועלו באותה שנה כשכתב ”מרדכי שפירא הוא ככל הנראה הזמר הגדול ביותר היום בענף. מעולם לא היה דיסוננס שכזה בין זמר עצום וענק בארצות הברית שמופיע ערב ערב, מוערך מאוד ומרוויח יותר מכולם, לבין מצבו בארץ. העיניים והציפיות שלי ממנו הן גדולות ואני תקווה שהשנה יוציא כמה שירים בעיקר לקהל שלנו כאן בארץ כדי שיטביע חותם כזמר ברמה של הגדולים.”נתנאל לייפר העניק ביקורת חיובית לשירו של שפירא "אבא" וכתב ”להיט הפופ של שפירא שזכה תוך יום בכ-50 אלף צפיות, עומד בציפיות שלנו משפירא שמבהיר שוב למה הוא בראש רשימת זמרי הפופ היהודי של ימינו.”לייפר העניק שוב ביקורת חיובית על שפירא כשכתב על אלבומו הרביעי של שפירא - "אחת" ”מרדכי שפירא הוא כוכב הפופ הגדול ביותר במוזיקה היהודית כיום. הוא אחד היוצרים היותר שמחים בתעשייה והחיוך הרחב שלו מרחף מעל האלבום כולו. שפירא מציב רף מוזיקלי הפקתי גבוה מאד באלבומיו, רף שמטפס מאלבום לאלבום וזה תענוג גדול מאוד.”

שפירא נשוי לרחל, אב לחמישה ומתגורר בנורת'־וודמיר שבלונג איילנד. אחיו הוא הזמר דוד שפירא.